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鸡尾酒疗法是多种药物协同治疗的形象化称呼，其治疗策略就是把很多种不同作用机制的药物，作为一个组合来对患者进行治疗。就像鸡尾酒一样，由几种药物混合调配而成。
鸡尾酒疗法目前已被广泛应用于治疗艾滋病，日前又一杯意义非凡的“鸡尾酒”被“调”出来——美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一种三抗体“鸡尾酒”，用于治疗成人和儿童的埃博拉病*感染，该产品还被批准用于埃博拉病*检测呈阳性的母亲所生的新生儿。
埃博拉病*病是一种罕见且致命的疾病，通常在撒哈拉以南非洲地区暴发疫情。这种病的早期症状包括发热、疼痛、严重头痛、腹痛、虚弱、腹泻和呕吐，然后发展为大出血、出血或淤青。目前埃博拉病*病的平均致死率约为50%。在不经药物干预的情况下，存活率更是低至10%。可以说，这款全球首个埃博拉病*治疗方法，为治愈这种疾病带来了希望。
多种药物协同制服狡猾病*
“鸡尾酒疗法是一种用了很多年的治疗方式，原指‘高效抗逆转录病*治疗’，最早于年由美籍华裔科学家何大一提出，通过三种或三种以上的抗病*药物联合使用来治疗艾滋病。”全国青联委员、南开大学副教授郭宇介绍，鸡尾酒疗法是多种药物协同治疗的形象化称呼，其治疗策略就是把很多种不同作用机制的药物，作为一个组合来对患者进行治疗。就像鸡尾酒一样，由几种药物混合调配而成。
之所以出现这种策略，是因为细菌、病*太狡猾、善变了。“病*作为传染性病原体，其变异速度非常快。当病*被一种药物‘攻击’后，它们会在进化选择压力下，快速选择出具有耐药性的*株，这也是为什么在长期用药后，病*可能会产生耐药性。”郭宇介绍，病*在产生子代病*的过程中，亲代基因的转录复制过程会出现一定程度的突变，从而可能对某种药物产生耐药性，如果某种病*对A药物出现耐药的概率是1/10-5，对另一种B药物出现耐药的概率是1/10-4，那么两种药物一起服用，产生耐药的概率是两者相乘，其结果是耐药概率大幅度下降。
以艾滋病为例，艾滋病的治疗之所以困难，一个重要的原因就在于艾滋病病*并非一成不变，在传播和繁殖的过程中它常常发生一些结构和功能的变化，使得原先可能很有效的药，变得不管用了，病*因而可以继续在体内大量繁殖。
通过对艾滋病病*研究发现，艾滋病病*属于逆转录病*，病*表面有gp和gp41两个表面蛋白，在病*感染正常细胞的过程中，是通过两个表面蛋白把病*介导进入人体细胞。随后通过逆转录酶将病*的核糖核酸（RNA）转录为脱氧核糖核酸（DNA），完成遗传物质向细胞的传递。“通过病*复制的过程，可以看出，抑制病*在人体复制的蛋白酶和逆转录酶是抗艾滋病病*治疗的两个关键环节。”郭宇说。
但单一用药会导致大量的病*一边被清除一边又产生，而且新病*在复制过程中会产生很多可以逃避药物治疗的变异株。“针对艾滋病病*感染人体的这两个关键的不同环节，设计出的治疗艾滋病的‘鸡尾酒’就是由两个逆转录酶抑制剂，加上一个蛋白酶抑制剂或者一个整合酶的抑制剂组成。”郭宇说，通过联合用药，大大提高了治疗效果，由于鸡尾酒疗法的应用，现在艾滋病已经从几十年前的不治之症，变成了一个可以通过长期服药来控制的慢性疾病。
“鸡尾酒”也不可乱“调”
此次FDA批准的再生元制药公司研制的三抗体“鸡尾酒”主要针对埃博拉病*。此前这个公司还研制了针对新冠病*的“鸡尾酒”。
“埃博拉病*和新冠病*表面都长有刺突蛋白等表面糖蛋白，它负责帮助病*识别细胞表面的受体，与细胞表面受体融合后，帮助病*进入宿主细胞内部。”郭宇介绍，病*表面的刺突蛋白就像钥匙一样，人体表面细胞的受体就像是锁眼，用钥匙打开细胞上的锁，病*才能进入细胞内部。当外来细菌或病*侵入人体时，免疫细胞会产生一种叫抗体的蛋白质进行反击。抗体可以像橡皮泥一样结合在钥匙的各个位置，钥匙就无法插入锁眼了，也就无法感染正常人体细胞了。
此次三抗体“鸡尾酒”所选择的三种抗体虽然具有相似的结构，但它们可以与埃博拉病*糖蛋白上位置不同的、不重叠的抗原结合。它们可通过招募其他免疫细胞以感染细胞为目标来中和病*，使病*无法产生危害。
郭宇解释说，“鸡尾酒”可不能乱“调”，这三种抗体的组合应该是非竞争关系，否则就是单一效果。就像三块橡皮泥分别粘在钥匙的A点、B点、C点，那么就形成“三保险”阻止钥匙开锁。但如果三块橡皮泥都去竞争一个点，那么实际上就只有一个点发挥了阻止钥匙开锁的作用。
“我们使用鸡尾酒疗法就是要发挥1+12的作用，如果不同抗体都结合在同一位点，那就失去了这种效果。”郭宇说。
能应用这种疗法的疾病寥寥无几
“相对于DNA病*而言，由于RNA不太稳定，同时RNA病*基因转录复制的机器保真性也较低，因此RNA病*变异更快，适应环境的能力也更强，因此使用鸡尾酒疗法治疗RNA的病*，效果和必要性都会更高一些。可以通过组合的方式，极大地降低病*产生耐药突变的概率。”郭宇进一步解释，因为耐药突变是天然存在的，一个病*会产生千千万万个子代病*。在这个过程中，子代和亲代在某些基因上会有非常微小的区别，就像生孩子一样，每个孩子都不会和父母完全一样，但整体的性质是比较一致的。某个子代病*的基因序列就决定了它对某种药物具有了耐药性。当使用特定药物的时候，就会把其他病*都杀死，只有耐药性的子代病*会继续复制，可以产生更多的子代病*，对药物就有了更好的耐药性。
“目前已经应用鸡尾酒治疗的几种病*基本都属于RNA病*，比如新冠病*是正链RNA病*，埃博拉病*属于负链RNA病*，艾滋病病*稍微有些复杂，属于以DNA为中间体的RNA病*，但总体来讲还是和RNA病*比较相似。”郭宇介绍。
“与单一药物治疗一样，鸡尾酒疗法也需要
虽说鸡尾酒疗法优点很多，但是目前能应用这种疗法的疾病寥寥无几。对此郭宇解释说：“要想‘调’出一杯好的‘鸡尾酒’，就必须研制出很多种‘酒’。比如目前治疗艾滋病的小分子药物就有二三十种，需要从其中选择不同作用机制的药物进行组合，否则就会产生相似的耐药性。研究新药的成本非常高，想找到多个适合彼此配对组成‘鸡尾酒’的不同作用机制药物，成本就更高了，因此目前应用鸡尾酒疗法的疾病并不多。”（陈曦）
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来源：科技日报
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