研究背景
HIV-1具有高突变率并且作为宿主内的突变体群存在。适应性免疫系统基于易受突变的氨基酸序列和相关构象识别同源表位。HIV-1的宿主内多样性允许快速选择抗体和T细胞逃逸变体，导致病*持久性。在接受抗逆转录病*疗法（ART）的患者中，HIV-1主要在静止的CD4+T细胞中以潜伏形式持续存在。在潜伏病*库中实现的免疫逃逸变体是HIV-1根除的主要障碍之一。需要针对不可免疫病*组分的方法，例如必需病*蛋白的功能，以清除HIV-1感染。宿主免疫系统使用种系编码的模式识别受体（PRR）来检测微生物产物。一组细胞内PRR，其特征是存在caspase募集结构域或pyrin结构域与pro-caspase-1（pro-CASP1）共寡聚，在感知其同源配体后形成高分子量炎性体复合物。响应细胞质微生物或危险信号的炎性体组装导致CASP1活化和pyroptosis，一种程序性细胞死亡的炎性形式。在本研究中，我们旨在确定识别细胞内HIV-1活性的炎性体传感器。含有半胱天冬酶募集结构域的蛋白8（CARD8）与CD4+T细胞和巨噬细胞的炎性体激活和pyroptosis有关。一个关键问题是CARD8是否是一种炎性体传感器，如果是的话，哪种病原体在生理上激活它。研究结果
在用抗逆转录病*疗法治疗后，HIV-1野生型和逃逸变体可以潜伏形式持续存在，特别是在CD4+T细胞内，阻碍根除病*的努力。Q、Wang等人发现，人类CARD8是包含caspase募集域（CARD）的先天免疫传感器家族的成员，可通过HIV-1蛋白酶直接对其N端进行蛋白水解来激活。这种切割应该导致感染细胞的程序性细胞死亡，但是HIV-1蛋白酶保持无活性并且未被检测为未加工的Gag-Pol多蛋白的亚基。然而，当用非核苷逆转录酶抑制剂处理感染的细胞时，细胞内Gag-Pol二聚化增强，导致CARD8介导的半胱天冬酶活化和pyroptosis。靶向该途径可能是消除患者中残留HIV-1的有希望的方法。
CARD8的C末端包含一个“查找功能”域（FIIND），后跟一个CARD域。CARD8在位置的FIIND结构域中进行自蛋白水解处理，产生非共价结合的N-末端ZU5和C-末端UPA-CARD片段。人类CARD8与人类和鼠类核苷酸结合结构域的C末端具有结构相似性，富含亮氨酸的重复吡啶结构域含1（NLRP1），可以被微生物蛋白酶切割和激活。我们发现CARD8可以通过HIV-1蛋白酶直接蛋白水解其N末端来激活。HIV-1蛋白酶对CARD8的N末端切割会产生不稳定的新N末端，该末端是蛋白酶体降解的目标。由于通过FIIND自动加工在多肽链中断裂，生物活性UPA-CARD亚基从蛋白酶体复合物中释放并启动CASP1依赖性炎性体组装。在感染HIV-1的细胞中，CARD8无法检测到病*，因为病*蛋白酶作为未加工的Gag-Pol多蛋白的亚基保持无活性。出乎意料的是，某些HIV-1特异性非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI）可以触发CARD8感应，因为它们与HIV-1Pol结合并增强细胞内Gag-Pol多蛋白二聚化。这反过来导致过早的病*蛋白酶活化。用NNRTI处理HIV-1感染的巨噬细胞和CD4+T细胞导致CARD8介导的半胱天冬酶1活化和pyroptotic细胞死亡。针对CARD8的病*蛋白酶活性在主要HIV-1亚型中是非常保守的。为了测试涉及靶向激活CARD8炎性体的策略是否可用于清除潜伏的HIV-1，我们从接受抑制性ART的患者获得血液CD4+T细胞以测量病*储库的大小。通过NNRTI治疗，我们发现CARD8炎性体激活的诱导导致病*再激活后患者CD4+T细胞中潜伏HIV-1的快速清除。
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