潜伏的病*储存库是治愈艾滋病的主要障碍,而且,病*储存库越大,想控制起来就越难,治疗失败后反弹的速度也就越快。
因此,缩小艾滋病病*储存库,是实现艾滋病的持续缓解或功能性治愈的有效途径。
传统CAR-T在艾滋病面前就是个弟弟
事实已经证明,传统的CAR-T细胞疗法在治疗血液类癌症(例如淋巴瘤和儿童白血病)方面非常成功。但是作为抗艾滋病的疗法,传统CAR-T并不完美。
传统的CAR-T技术通过改造杀伤性T细胞,以在其表面表达抗体。该抗体可使杀伤性T细胞驻留在其靶细胞(例如白血病细胞)上,并攻击和杀死它。但是,对于每种新的病原体或癌细胞,必须改造出新的CAR-T细胞,并在其表面上表达新的靶向抗体。这种操作耗时且非常昂贵。
传统CAR-T被设计为靶向癌细胞上的单个分子,一旦注入患者体内就无法在对它控制。
而HIV病*可以说是变化多端,总是可以逃脱单一药物的治疗,据世界卫生组织WHO统计,目前HIV病*的耐药株比例已上升到惊人的程度,一个患者的体内,往往存在着大量不同形式的HIV病*,因此,携带单一抗体的传统CAR-T对HIV病*来说就是个弟弟。模块化组合,克服缺陷
为了克服传统CAR-T的缺点,研究团队尝试将靶向抗体与杀伤性T细胞分离,对convertibleCAR细胞进行了工程改造,以使T细胞在其表面表达一种经过最小修饰的人类受体蛋白NKG2D。修饰的NKG2D受体可以将T细胞变成有效的杀手,但前提是与它的伴侣结合。它的伴侣是一种叫做MIC-A的蛋白质,研究团队对其进行了修饰,使其可以与convertibleCAR上修饰的NKG2D受体特异性结合。
然后,将其融合到靶向抗体的碱基上,创建了所谓的MicAbody?。结果,靶向的MicAbody紧密地且排他地与convertibleCAR细胞结合。MicAbody是一种优雅的解决方案,它比重新构建和生产新的CAR-T细胞更容易。科学家们无需管理单个目标可转换的CAR细胞,而是将其与自己选择的MicAbodies结合使用,而无需为每个靶标使用不同的CAR细胞。而且,由于convertibleCAR是模块化的,因此,研究团队认为这比传统CAR-T更安全、用途更广,并且可以进行外部控制。但是,这项技术是否可以在血液类癌症以外的疾病上起作用呢?
强强联合
为了解决潜在的HIV病*库,研究团队一直在实验室中测试抗HIV抗体,也就是广泛中和抗体(bNAb),bNAb也被认为是研发艾滋病疫苗的关键。它们之所以被称为广泛中和抗体,是因为它们不仅可以中和一种特定的HIV病*株,还可以中和大量不同的HIV株。但是,单靠bNAb不足以杀死感染HIV的细胞。它们需要杀伤性T细胞,因此,研究人员通过将bNAb和convertibleCAR细胞结合,以获得所需的杀伤力。实验结果是惊人的:convertibleCAR细胞与Mic-bNAbs结合后,特异性杀死了感染HIV病*的CD4T细胞,但不杀死未感染的细胞。此外,还能杀死感染了多种病*株的CD4T细胞。当与针对癌细胞的Mic-bNAb和MicAbody结合使用时,convertibleCAR细胞可以有效杀死混合在同一培养物中的癌细胞和HIV感染的细胞。也就是说,ConvertibleCAR实现了多功能性和特异性。
最后,研究人员测试了ConvertibleCAR/Mic-bNAb是否可以在抗逆转录病*疗法(ART)治疗下,攻击艾滋病患者血液中的潜伏HIV病*库。研究人员通过激活剂激活潜伏的IIV病*库,48小时后,ConvertibleCAR/Mic-bNAb已清除了一半以上活化的,表达HIV的细胞。展望未来但是在这项新技术进入临床之前,仍然存在许多障碍。一方面,由于免疫系统不能识别潜伏的HIV病*库,因此必须首先激活潜伏的病*库。但目前可以激活潜伏HIV病*库的药物,要么效果好但*性大,要么安全性好但效果差。因此,还需要进一步开发效果好且安全的激活药物。此外,实验室生产的ConvertibleCAR细胞可能会触发有害的排斥反应,因此,需要探索通用的供体细胞,通过基因修饰,消除这种可能存在的排斥反应。
总的来说,ConvertibleCAR技术可以帮助推动艾滋病的治疗,也有望解决与细胞或病原体变异相关的疾病,如癌症,更为关键的是,这种新版本的CAR-T,能够大大降低目前细胞治疗的高昂成本,只有大多数人用的起了,CAR-T细胞治疗的时代才算是真正到来。如果要给这种新型CAR-T做一个类比,就相当于福特的T型汽车,在福特发明T型汽车之前,汽车并没有真正流行起来,因为生产太过耗时耗力,每一辆汽车都相当于是定制版,生产效率极低,价格居高不下。
直到福特发明了流水线生产汽车,效率大大提高,价格也变得亲民,汽车才得以迅速流行。
美国食品药品监督管理局FDA先后批准了两款CAR-T细胞疗法上市,但CAR-T极其复杂的技术流程和定制性,注定了它的天价。目前已上市的两款CAR-T疗法,分别是诺华公司的Kymriah,和吉利德公司的Yescarta,售价分别为51万美元和40万美元。折合人民币在万左右。或许世上最悲哀的事情不是得了绝症却没有药,而是,明明看到了药,却买不起。
convertibleCAR-T,是否会成为那个T型汽车呢?
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