TUhjnbcbe - 2022/7/24 17:38:00
导语：过去50年，有44个新发现的传染病病原体，但仅有6个疫苗成功开发上市，成功率不足14%。短短五个月内已有7款疫苗进入临床试验，被盖茨基金会一度称为“可能是人类历史上最快研发和推广使用的疫苗”。这样的速度在疫苗研发史上实属罕见。这些信息让人错觉新冠疫苗的研发成功在即，但事实可能要比我们预想中还要悲观很多。与新冠病*同为RNA病*类的艾滋病*和埃博拉病*的疫苗研发之路都极其艰难，埃博拉的疫苗在病*爆发43年后才研发成功；而艾滋病*疫苗直接未有重大突破，从年美国启动历史上首个艾滋病疫苗的临床试验，在之后的30年时间里，全世界开发的疫苗达40多个，进入临床试验多达多次，但屡屡折戟沉沙。放眼更大的范围来看，在过去50年，有44个新发现的传染病病原体，但仅有6个疫苗成功开发上市，成功率不足14%。具体到新冠病*疫苗的成功率，科睿唯安曾对Moderna公司研发的mRNA疫苗进行预测，其新冠疫苗获批所需时间不低于5年，且开发成功率仅为5%。当下的新冠疫苗，才踏上“万里长征”的第一步。新冠疫苗究竟何时能正式与大众见面还是个未知数。“疫苗研发是一项极其困难的工程，它涉及微生物、免疫学、基因组学等多个学科。”和君咨询业务合伙人陈建国说。德克萨斯农工大学药物搜索中心主任刘文设教授也对亿欧大健康表示，新冠疫苗研发中最难的是要证明有效性，这是目前疫苗研发方面临的一个巨大挑战。已知的RNA病*，未知的新冠与RNA病*的斗争，人类已经走了数十年。从困扰人类数百年的流感、让科学家们犯难至今的艾滋病（HIV）、让科学界难忘的3年SARS，再到致死率高达70%左右的埃博拉。上述RNA病*的共性在于，它们缺乏具有修正错误的聚合酶，在复制时容易出现无法修正或是错位的情况，因此极不稳定，相对应的疫苗也最难被攻克。“从病*学来说，冠状病*并不是一个特别容易侵染人类的病*，因此，科学界对于冠状病*的研究也较少。”刘文设提到。流感疫苗是最早被攻克、也是上述病*中疫苗研发技术最成熟的一类，HIV疫苗研发了30余年依然没有成功，SARS疫苗的研发随着病*的消失而终止，而埃博拉疫苗在病*爆发43年后才成功上市。对于新冠病*，科学界的认知仍然很“初级”。目前，国内对于新冠病*的研究更多在于病理学研究和临床表现特征，基于已患病人群的临床症状去采取调节手段，而对于其生物学基础和生化学基础方面研究严重缺乏。这是新冠病*在基础研究方面与其他RNA病*的一大差异。实际上，虽然流感疫苗和埃博拉疫苗都已被攻克，但都有其特殊性。在每一个流感季到来前，全球各国的研究院依然需要预测当年的流感*株而及时调整疫苗研发策略，一旦流感病*产生预测之外的变异，疫苗针对病*的效力就会大大降低。而之所以埃博拉疫苗能够成功研发，一定程度上有着“时机”上的优势。“年6月初，医院陈薇院士团队与康希诺研发的埃博拉疫苗进入优先审评，在4个月后即获得CFDA批准上市，”陈建国回忆称，但当时，康希诺的埃博拉疫苗只做了临床Ⅰ期和Ⅱ期试验，并未完成后续的临床试验。“当时，埃博拉疫苗10个工作日就拿到了临床的批准，79个工作日完成了上市申请技术审批，另外4个工作日完成了最后的批准，非常快。”他表示，如果按照审批标准，技术审评时限是90个工作日和个工作日。真正推动康希诺的埃博拉疫苗快速上市的是来自国家*策的一次“助攻”。年10月，国家发布《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，基于这份*策，国家层面允许康希诺基于前期的研究数据，“有条件”上市其埃博拉疫苗，即作为国家储备，用于疫情的应急处理。但同时表示，在后续有条件的情况下需要继续做Ⅲ期临床试验。“这次新冠疫苗的研发，国家大概率依然会走这个路径。”刘文设说道，“尤其是在传染病大流行疾病的情况下，疫苗的审批速度会很快。但关于疫苗的有效性，也就是临床试验结果，FDA和CFDA绝对会有严格的标准把关，这一点无法加速。”这是一块“硬骨头”。“埃博拉病*出现后，科学家很快就做出了抗体。”刘文设回忆道，因为埃博拉病*在人体中相对比较容易产生中和抗体，在这一方面，新冠病*与埃博拉病*不一样。“从病*属性上来说，新冠病*其实和艾滋病病*更像。而相比SARS，新冠病*对人体的侵染性更强。”谈及现存几类RNA病*，刘文设表示。新冠病*有其自己的“个性”。“新冠病*的膜表层基本上都被人类的产生的寡糖所覆盖，这一点和艾滋病的病*特性十分相似。所以要针对寡糖覆盖的这些病*研发疫苗，可能性微乎其微。”基于刘文设近几个月来的研究，他对于业界普遍唱好的新冠疫苗十分谨慎。这无疑指向了新冠疫苗研发前方的拦路虎。是否能够解决临床环节的诸多难点、研发出疫苗并证明其有效性等等一系列问题，还横亘在全球百余个研发项目面前。被“卡脖子”的新冠疫苗？刘文设所提到的“寡糖”，一度成为掣肘艾滋病疫苗研发中的最大难点之一。自年世界上首个艾滋病患者被发现开始，科学界就始终未放弃探寻研发疫苗的可能。但直至今日，艾滋病疫苗都未成为一种治疗方案。“艾滋病疫苗研发了几十年都没成功，因为我们的免疫应答搞不定艾滋病。”德国埃森大学医学院病*研究所教授陆蒙吉也表示。如今，新冠病*疫苗的研发也极可能面临这样的难点。“当病*在人体内进行复制，便会带有人体产生的各种各样的寡糖，人体用那些寡糖去识别原本不被自身免疫系统识别的蛋白质和细胞。”刘文设解释道。但由于新冠病*带有的寡糖能够十分有效地把其“保护”起来，人体的免疫系统对于病*的识别性就会变差。更特殊的是，新冠病*表层寡糖的伏击程度比艾滋病*还要高。也就是说，新冠病*在人体内的隐蔽性也会更高，这会导致人体免疫系统对病*的识别可能更差。这样一来，不管是使用目前已经进入临床试验的灭活疫苗、腺病*疫苗，还是同样受到看好的DNA、mRNA疫苗，疫苗的有效性都将还是个问号。“这也是为什么到目前新冠仍然没有一个特效治疗方案。”在刘文设看来，这将会是诸多步入临床试验的新冠疫苗面临的一个棘手问题。如果临床试验是一支疫苗从研发跑到上市的“发令枪”，Ⅱ期和Ⅲ期临床试验则是疫苗有效性的“*门关”。陆蒙吉表示，一般来说，疫苗的Ⅰ期临床试验为安全性测试，受试者有可能产生轻微的不良反应，但通常过数天就会缓解。临床Ⅱ期和临床Ⅲ期均为有效性试验，Ⅱ期可以挑选特定人群测试，但不少疫苗以往进入Ⅲ期后，由于人群的扩大，问题便随之暴露。一般来说，一款好的疫苗保护效力必须达到60%~70%以上。“当受试样本量扩大到上百人、涉及老人和小孩，疫苗如果有效性无法过关，失败率很高。”陆蒙吉称，“质量不高的疫苗，哪怕最后能够上市，也非常影响市场。”从市场角度，陈建国认为新冠疫苗的产业化能力是在研项目的决定因素。疫苗作为生物制剂，产业化相比化药、中药来说要复杂得多。“细胞的规模化培养、大生产、蛋白纯化和质量控制和稳定性控制都是难点。”陈建国说，“例如有些企业生产5L的疫苗没有问题，但放大到L的时候，就会遇到困难。”在德国，研究机构、创业公司、大型药企、监管机构是分工合作的模式。具有技术壁垒的创业公司技术含量高，但研发风险大，他们需要风投的资金和国家*策做支撑。但许多创业公司不具备疫苗的量产能力，这时候，大型药企就会在后端负责产业化。“中国的情况是，优质资源集中在高校，部分企业研发能力比较弱，而研发能力比较强的企业，可能产业化能力不足。”陈建国也表示出了对于新冠疫苗产业化的担忧。此次中国进入临床试验的3款疫苗，也大多为企业与研究院联合研发的模式。“大家看到的是疫苗项目进展很快，但是关键在最后Ⅲ期临床可以做成什么样、后续生产能不能跟进上，这是目前在研项目的决定因素之一。”他说道。因此，对于疫苗研发而言，“有效”和“可用”是比速度更重要的事情。“谁也无法保证疫苗研发成功。如果为了赶时间，却无法做出有效的疫苗，那才得不偿失。”陆蒙吉说。“这场长征里，最难的‘雪山’和‘草地’就是Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，淹死、冻死的项目不知道会有多少。”他比喻道，“现在这么多疫苗项目，最终成功率能达到2%就已经非常不错。”（作者：武单单，来源：亿欧网）往期高命中报告：预览时标签不可点收录于合集#个上一篇下一篇
1